Adana’da doğdu. Babası Sultan Abdülaziz’in başmâbeyincisi Hurşit Bey, annesi Sînesâf Hanım’dır. Babasının 1897’de Drama’da vefatı üzerine annesi irâde-i seniyye ile Selânik’te ikamete tâbi tutuldu. Muhlis Sabahattin burada Selânik Terakkî Mektebi’ne devam etti. Daha sonra ailesiyle birlikte İstanbul’a gitti ve 1904’te Galatasaray Sultânîsi’ne girdi. II. Meşrutiyet’in ilânından sonra 1908’de siyasetle uğraşmaya başladı. Osmanlı Demokrat Fırkası Cemiyeti adlı partide ve bu partinin 1910 yılında birbiri ardınca kapatılan Türkiye, Selâmet-i Umûmiyye, Hâkimiyyet-i Milliyye, Yeni Ses ve Muâhede adlı gazetelerinde çalıştı. Aynı yılın aralık ayında Bezmi Nusret (Kaygusuz) ve Suphi Nuri (İleri) ile birlikte Genç Türk gazetesini çıkardı. Devrin iktidarına devamlı muhalefeti sebebiyle İstanbul’dan sürülmesi kararlaştırıldığından Avrupa’ya kaçmak zorunda kaldı. I. Dünya Savaşı’nın başlayacağı sıralarda siyasetle uğraşmamak şartıyla ve özel bir afla İstanbul’a dönmesine izin verildi. Hayatının bundan sonraki yıllarında sadece mûsiki ile meşgul oldu ve bu arada birçok talebe yetiştirdi. 1920-1922’de Beşiktaş Çerkez Kız Mektebi’nde mûsiki dersleri verdi. 12 Şubat 1947 tarihinde Heybeliada Sanatoryumu’nda öldü ve Zincirlikuyu Mezarlığı’na defnedildi. Bestekâr Neveser Kökdeş’in ağabeyidir. Son devir mûsikişinasları arasında önemli bir yeri olan Muhlis Sabahattin asıl şöhretini bestelediği operetlerle yapmıştır. İlk mûsiki zevkini, aynı zamanda evinde mûsiki toplantıları tertip etmekle tanınan babasından aldı. Ud, keman, nısfiye ve on iki telli saz gibi aletleri çalan babasının ölümünden sonra annesinden piyano dersleri almaya başladı. Galatasaray Sultânîsi’ndeki talebeliği esnasında mektebin mûsiki muallimi olan bir İtalyan hanımdan aldığı piyano dersleriyle bu çalışmalarını ilerletti. Avrupa dönüşü çalışmalarını sadece mûsiki üzerinde yoğunlaştırdığı için zamanla bu sahada meşhur oldu. Mûsikiye olan kabiliyetinin yanında kuvvetli bir hâfızaya da sahipti. Bu meziyetlerini azmiyle birleştirerek kendisini yetiştirdi. Daha geniş bir mûsiki öğrenimi yapabilseydi ulaştığı seviyenin çok üzerinde bir bestekâr olacağına muhakkak nazarı ile bakılan Muhlis Sabahattin yirmi beş yıl içerisinde yirmi yedi adet operet, revü ve orkestra eseri bestelemiştir. İlk iki sahne eseri olan üç perdelik Çâresâz operetiyle Hilâl-i Ahmer Çiçeği adlı revüsü 1917’de oynanmış ve büyük ilgi görmüştür. Bizzat yönettiği operet toplulukları kurarak İstanbul’da ve Anadolu’nun çeşitli yerlerinde verdiği mûsikili temsillerle müzikli oyun türünün temsilcisi olmuştur. Muhlis Sabahattin Ezgi sahne eserlerini 1917-1920, 1921-1935 ve 1936-1942 yılları arasında olmak üzere üç devreye ayırmıştır. Bunlar arasında ilk dönem eserlerinden Çâresâz ile ikinci dönemde bestelediği Gül Fatma ve bilhassa Ayşe operetleri çok tutulmuştur. Güftelerinin birçoğunu kendisinin yazdığı, bir kısmı hayatta iken plağa alınan eserlerinde daha çok Türk mûsikisi makam ve usullerini kullanan Muhlis Sabahattin ayrıca otuz beş civarında şarkı ve bir de marş bestelemiştir. Şarkılarının pek azında görülen bazı prozodi bozuklukları melodik yapıdaki âhenkli ses örgüsüyle örtüldüğünden eserin güzelliğine zarar vermemektedir.